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    新聞中心

    脂質體輔料·合成磷脂

    時間:2020-07-09 01:10:15  

    導讀:

    之前兩篇文章就天然磷脂已做了較為詳細的介紹。在脂質體項目開發中目前多采用的還是合成磷脂,相較于天然磷脂,合成磷脂的供應和使用更多還是以進口品牌為主,雖然其生產工藝無非生物合成或化學合成,但似乎在質量控制上,仍有不小挑戰。本文將重點介紹合成磷脂的生產工藝及代表產品。


    使得脂質體大量選擇合成磷脂開發的原因可能是多方面的。
    首先,并不是所有的磷脂在天然條件下都存在,比如長循環脂質體關鍵輔料MPEG-DSPE。
    其次,脂質體藥品多由小公司開發上市,技術可能肇始于生物物理學和膜相關分子生物學的基礎研究成果,而這些研究多選擇使用結構確定的磷脂,以明確具體的作用關系。
    最后,脂質體中的磷脂,對脂質體(靶向)作用的實現非常關鍵,其質量控制建議應與API相當,這方面,成分復雜的天然磷脂顯然不如合成磷脂有優勢。
    脂質體系統的穩定性受多方面因素的影響,磷脂的選擇、磷脂中極性親水基團的性質/疏水性側鏈的長度和不飽和度、磷脂和膽固醇的摩爾比等,都會影響脂質體的剛性和其中藥物的釋放。
    有別于脂肪乳藥品均是基于Intralipid的處方而開發、磷脂規格和用量相對非常確定的特點,大量應用合成磷脂的脂質體制劑,在如何選擇適合目標API的磷脂分子和確定其用量上,目前還沒有比較明確的原則,通常做法是從API特性和之所以設計成脂質體的技術初衷出發,結合國內外臨床階段和已上市藥品的處方而確定基礎處方,進而試驗優化確定。
    得益于化學合成和生物合成手段的完善,已經在上市藥品中使用的合成磷脂,只是磷脂生產商可供應產品中的很小部分。
    追本溯源,了解合成磷脂的生產過程,對確定脂質體處方,評估制劑成本和輔料供應風險,相信有一定的參考作用。近期我們查閱了部分生產廠家發表的相關文獻和公開資料,整理成文,以資參考。
    本篇中討論的合成磷脂,是指除蛋黃卵磷脂、大豆磷脂之外的磷脂。簡而言之,基于起始物料的不同,合成磷脂可通過以下三種途徑生產。
    一、對天然磷脂結構改造


    磷脂是甘油酯類衍生物,不同磷脂分子間的差別,主要體現在1)極性磷酸根上連接的基團種類不同;2)與甘油主干結構連接的疏水脂肪酸鏈不同。后者的不同,包括脂肪酸鏈有無、脂肪酸鏈結構(不飽和程度、碳鏈長短)差異等方面。


    因此,對天然磷脂的結構改造,有兩個方向:一是對原料進行加氫,降低不飽和度,所得產品如氫化磷脂;二是對磷脂結構進行徹底改造,改變磷脂種類、改變兩條脂肪酸鏈類型和數量,所得產品如蛋黃磷脂酰甘油、溶血磷脂。
    常使用的氫化磷脂,主要是氫化大豆磷脂,除成本原因外,還由于它相對于氫化蛋黃卵磷脂而言,組分種類更少,更加“純凈”。藥用輔料級HSPC約含有85%的DSPC(二硬脂酰磷脂酰膽堿),和15%的PSPC(1-棕櫚酰-2-硬脂酰磷脂酰膽堿)?;瘖y品行業中使用的氫化大豆磷脂,與上述HSPC相比,原料的PC含量要低一些。
    磷脂的結構改造,一種典型方式是酶催化下的酯水解/酯代反應。部分天然磷脂,比如磷脂酰甘油(PG)、溶血磷脂(Lyso-PC)、大豆磷脂酰乙醇胺(Soy PE)、大豆磷脂酰甘油(Soy PG)等,就是由純化后的PC經酶轉化而來。
    酶催化反應的優勢在于,它的反應條件溫和、環境污染少、特異性更好、質量和反應效率高。下圖展示了磷脂結構中,不同酶的作用位點。
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    二、以天然提取物為起始物料,合成目標磷脂
    甘油磷脂酰膽堿(GPC)常用于生產合成磷脂,它可由兩種方式可以獲得:一是在甘油激酶催化下,甘油磷酸化轉化而來;二是天然途徑獲得。后者經濟成本更具優勢,故常以大豆來源的GPC為合成磷脂的生產原料。
    該途徑的生產工藝,可以簡述為,純化后的天然PC經降解得到GPC,在GPC上先后引入2位和1位脂肪酸鏈,純化處理得到單一結構的磷脂酰膽堿;經酶轉化反應,可進一步得到單一結構的其他種類磷脂(如PG等)。此種方式,可以生產兩條脂肪酸鏈相同的磷脂,也可以生產兩條脂肪酸鏈不同的磷脂(如POPC、POPG,Na)。
    應用該方法,可以便捷生產DPPC、DSPC、PEG衍生化磷脂等產品。
    三、以甘油衍生物為起始物料,合成目標磷脂
    磷脂分子中有手性結構,全合成工藝需要在起始物料階段,就考慮到分子的手性構型。從經濟成本和環境友好性考慮,目前用于生產磷脂的甘油衍生物主要是 (S)-甘油縮丙酮 [ (S)-IPG ],它可以轉化為1,2-甘油二酯,后者經磷酸化后可得目標磷脂分子。
    DPPE、DPPA、DPPS、DPPG等產品,可經該方法得到。
    以甘油縮水衍生物的純手性異構體
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